0.05)；第4天分别为7.56±6.87和l0.00±7007(P<0.01)；第6天分别为2.14±4.70和3.84±5.75(P0.05)。全部不良事件均为轻度，未经处理即好转。2组受试者在治疗结束时血常规、血生化和心电图检查结果均为正常或异常但无临床意义。结论：50g/L氨来呫诺糊剂治疗复发性阿弗他溃疡是安全有效的。   【关键词】 复发性阿弗他溃疡；氨来呫诺；双盲试验   Treatment of recurrent aphthous ulcer with amlexanox paste   Wu Junzheng，Zhou Wei，Wang Qintao，et a1．College of  Stomatology，The Fourth Military Medical University，Xian 710032．China   0.05)，on the 4th day 7.56±6.87 and 10.00±7.07(P<0.01)，on 6th day 2.14±4.70 and 3.84±5.75(P0.05)．After therapy all the data of electrocardiogram，blood routine examination and blood biochemical test of the cases were without clinical significance．Conclusion：50 L amlexanox is effective and safe in the treatment of RAU．   【Key words】 Recurrent aphthous ulcer；Amlexanox；Randomized double．blind trial 中图分类号：R781.5 文献标识码：A 文章编号：l001．3733(2005)-04-0487-05     复发性阿弗他溃疡(recurrent aphthous ulcer，RAU)，亦称为复发性口腔黏膜溃疡，是最常见的口腔黏膜疾病，在人群中的发病率约20％。该病的发病机制尚未阐明，现有的治疗药物包括维生素、激素、局部止痛药等，剂型有口服剂、药膜、贴片、含片、漱口剂等[1]。   氨来呫诺(Amlexanox)是日本武田公司开发的抗组胺药，1996年被美国FDA批准上市用于治疗口腔黏膜溃疡。氨来呫诺能抑制肥大细胞、嗜中性白细胞及单核细胞炎性介质组织胺、白三烯的形成和释放，有抗变态反应和抗炎活性，可以抑制速发型和迟发型超敏反应。国外临床研究显示50g/L氨来呫诺糊剂可加速溃疡愈合[2-4]，国内尚无同类报道。   1 实验设计   1.1 供试药品   试验药：5 g／L的氨来呫诺糊剂，5 g／支，批号：030716。对照药：空白基质糊剂，5 g／支，批号：030715。试验药与对照药均按双盲临床研究要求包装，室温下密封保存。   1.2 目标病例数及其分配   临床试验拟纳入240例，其中试验组120例，对照组120例。第四军医大学口腔医院60对(120例)、南京大学医学院附属口腔医院30对(60例)、西安交通大学口腔医院30对(60例)。   1.3 病例选择   1.3.1 入选标准 ①年龄18～65岁，男女不限；②轻型复发性阿弗他溃疡[1]；③溃疡发生时间48 h之内，尚未进行治疗；④全身健康状况良好；⑤3个月内未参加任何药物试验；⑥签署知情同意书。   1.3.2 排除标准 ①伴有严重全身疾病者，①24 h内使用抗生素、消炎止痛药者；③治疗开始前3个月内使用过影响免疫功能的药物者；④有智力障碍；⑤哺乳期妇女及孕妇；⑥有药物过敏史或过敏体质者；⑦3个月内参加其他药物临床试验者。   1.3.3剔除标准 ①受试者合并使用了其它镇痛药、皮质类固醇药、长效非甾体抗炎药、阿司匹林等；② 在临床研究期间，合并其他疾病影响本临床研究疗效观察；② 出现不良事件不宜继续进行本临床研究；③依从性小于80％者；④受试者自行退出。在剔除和脱落的病例中不做疗效统计，只做不良事件统计。   1.4 用药及随访方法   1.4.1 药物分配 符合人选条件的患者按入组顺序得到相应随机编号的药物，每位受试者只能参加1次该项目的研究。   1.4.2 用药方法 将糊剂均匀涂布于溃疡表面，4次／d(三餐后、睡前)，疗程5 d，受试期间避免吃辛辣食物。   1.4.3 伴随治疗 因治疗其他疾病而使用的药物必须相应记录。   1.4.4 随访步骤 用药前对受试者询问病史、体格检查、进行基线检查、实验室检查。当日给予受试者试验用药1支，指导受试者正确用药。填写患者日记，记录用药后1～5 d的自我感觉情况(睡前填写)。第4天和第6天随访时，对受试者进行随访观察和安全性评价。第6天随访时进行相关的临床和实验室检查，回收剩余的药物和患者日记。   1.5 疗效观察及评价   1.5.1 评价指标   平均溃疡期(duration，D)：评价时段各溃疡持续时间总和除以溃疡总数，溃疡持续时间从发病之日算起至溃疡愈合之日止。   疼痛指数(pain index，P)：采用视觉类比量表(visual analog scale，VAS)记录溃疡期每天的疼痛分值，每天睡前1次。   1.5.2 疗效评价标准   个体疗效评价 显效：① 用药后3 d内溃疡愈合，疼痛消失；②有效：用药后4～5 d内溃疡愈合，疼痛消失；③无效：用药后5 d以上溃疡未愈合。   总体疗效评价 评价指标：① D1平均溃疡期缩短(P<0.05)；②D00．05)；③P1疼痛指数减小(P<0．05)；④P00.05)。评价标准：① 显效：D1P1；② 有效：D1P0或D0P1；③无效：D0P0。   1.6 评价安全性的观察指标   1.6.1 实验室指标 血常规、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、尿常规、肝功能、肾功能、血压、心电图，用药前及用药结束后各检查1次。   1.6.2 不良事件(AE)观察及处理 及时处理、记录、报告。与药物的关系按肯定有关、可能有关、可能无关、无关及无法评定5级进行评定，以有关、可能有关和无法评价计算AE发生率。                至少发生1次不良事件的病例数 AE发生率= ——————————————×100％                  用于评价安全性的总病例数   1.7 统计分析   1.7.1统计分析方法 统计处理采用意向性分析(intention—to—treat，ITT)及符合方案数据分析(per-protocol population，PP)法。   1.7.2 统计描述和2组比较 对于基础数据进行统计描述和2组比较，采用χ2 检验，t检验或非参数检验。   1.7.3 主要疗效指标的统计方法 对于平均溃疡期与疼痛指数采用协方差分析，以基线值作为协变量，考虑中心效应，2组疗效的比较用考虑中心效应的CMH Wilcoxon秩和检验。   1.7.4 安全性评价的统计方法 用于评价安全性的人群指至少用过一次药物，且至少有一次安全性评价受试者。安全性指标为实验室检查和所记录的与药物有关的不良事件。比较2组总的与药物有关的不良事件发生率和各种不良事件发生率。所用统计方法为χ2检验或确切概率法计算。   1.7.5 伦理知情 本研究遵循我国《药品管理法》和《药物临床试验管理规范(GCP)》，方案得到第四军医大学医学伦理委员会批准，受试者签署了知情同意书后才能纳入。   2 结果   2.1 研究执行情况   本研究共纳入受试者240例，完成试验228例，为纳入例数的95％ ，受试者依从性95％ ，氨来呫诺组、空白基质组脱落例数分别为5和7。受试者在受试期间无使用其他镇痛药、皮质类固醇药、长效非甾体抗炎药、阿司匹林等药物的情况。研究过程中未发生需要紧急揭盲的情况。进入ITT分析的受试者在氨来呫诺组和空白基质组分别为119和120例，进入PP分析的分别为115和113例。   2.2 基线时患病情况组间比较   0.05)，2组病情分布均衡(表1、2)。   2.3 个体疗效有效性评价   2.3.1 有效率组间比较 将显效和有效合并为有效进行有效率计算，PP分析中氨来呫诺组有效者78人，有效率67.83％ ，空白基质组有效者53人，有效率为46.90％ ，组间比较P<0.05。   表1 入组时溃疡个数及发病时间 Tab 1 Number and duration of ulcer in the patients at first visit       氨来呫诺n(%) 空白基质n(%) 溃疡 个数① 1 98(82.35) 88(73.33) 2 18(15.13) 22(18.33) 3 2(1.68) 10(8.33) 4 1(0.84) 0(0.00) 合计 119 120 入组时 患溃疡 天数① 1 11(9.24) 9(7.50) 2 34(28.57) 39(32.50) 3 71(59.66) 69(57.50) 4② 3(2.52) 3(2.50) 合计 119 120 0.05 ②入组时溃疡天数为3 d者违背了纳入标准，因使用了药物，进入ITT分析，但不进入PP分析   2.3.2 各观察时间溃疡愈合率 在各观察时间点氨来呫诺组溃疡愈合率大于空白基质组(P<0.01，表3)。50％受试者溃疡愈合在氨来呫诺组为第5天，在空白基质组为第6天(表4)。   表2 入组时疼痛强度评分 (χ±sχ) Tab 2 Pain indexes in the patients at the first visit(χ±sχ)     ITT   PP 氨来呫诺 空白基质 氨来呫诺 空白基质 静态时评分① 2.93±2.24 2.63±2.05   2.91±2.24 2.72±2.04 总评分① 18.24±7.16 17.83±7.18   18.12±7.18 18.09±7.15 0.05   表3 各时间点的溃疡愈合率 (％，χ±sχ) Tab 3 Ulcer healing ratio at different days(％，χ±sχ)   溃疡愈合 时间（d） ITT   PP 氨来呫诺① 空白基质 氨来呫诺① 空白基质 2 7.56±2.42 1.67±1.17   7.83±2.50 1.77±1.24 3 21.01±3.73 10.83±2.84   21.74±3.85 11.50±3.00 4 40.34±4.50 25.83±4.00   41.74±4.60 27.43±4.20 5 65.55±4.36 45.43±4.57   67.83±4.36 47.13±4.71 6 68.20±4.28 49.06±4.62   69.66±4.30 50.90±4.74 合计 119.00 120.00   115.00 113.00 删失率% 31.93 51.67   30.43 49.56 ①氨来呫诺与空白基质组间比较，P<0.01     表4 溃疡愈合时间(d) Tab 4 Time of ulcer healing (d)   四分 位数 ITT   PP 氨来呫诺 (95%CI) 空白基质 (95%CI) 氨来呫诺① 空白基质 25% 4.0（3.0，4.0） 4.0（4.0，5.0）   3.5（3.0，4.0） 4.0（4.0，5.0） 50% 5.0（4.5，5.0） 6.0（5.0，- ①）   5.0（4.0，5.0） 6.0（5.0，—①） 75% - ①（6.0, - ①） - ①（-①, -①）   -①（5.0, - ①） - ①（-①,- ①） ①本研究期间内未能获得具体数据   2.3.3 疼痛强度评分组间比较 疼痛强度评分治疗第4天比入组当天明显下降(P<0.01)，第6天比入组当天明显下降(P<0.01)。氨来呫诺组比空白基质下降幅度大(P<0.05，表5)。   表5 第4天和第6天疼痛强度总评分的变化 Tab 5  Changes of pain indexes at day 4 and 6 时间（d）   ITT   PP 氨来呫诺 空白基质 氨来呫诺 空白基质 0 n 119 120   115 113 χ±s 18.24±7.16 17.83±7.18   18.12±7.18 18.09±7.15 4① n 119 120   115 113 χ±s 7.90±7.01 10.36±7.31   7.56±6.87 10.00±7.07 d4与d0差值② χ±s －10.34±8.58 －7.47±7.59   －10.57±8.60 －8.08±7.31 6① n 119 120   114 112 χ±s 2.55±5.36 4.59±6.66   2.14±4.70 3.84±5.75 d6与d0差值② χ±s －15.70±8.65 －13.23±9.27   －15.99±8.44 －14.24±8.59 ① 与0d比较，P<0.01；② 氨来呫诺与空白基质组间比较，P<0.05   2.3.4 总体疗效评价　按照评价标准2组比较，氨来呫诺组溃疡愈合期比空白基质组缩短，属于“D1”，疼痛强度总评分减少属于“P1”，2项指标综合为“D1 P1”，总体疗效评价为显效。   2.4 安全性评价   2.4.1 患者暴露情况、依从性及药物回收情况 在2组受试者中研究时间达到和超过6 d、交回剩余药物者氨来呫诺组95.61％ ，空白基质组99.12％ ，符合规范和方案要求。   2.4.2 不良事件0.05)。全部AE均为轻度，未经处理全部好转(表6)。   表6 与研究药物有关的不良事件 Tab 6  Drug related adverse events 不良事件名称 氨来呫诺   空白基质   合计 例次 例数（%）   例次 例数（%）   例次 例数（%） 恶心 0 0   1 1①（0.83）   1 1（0.42） 口干（涂药后1h发生，0.5h后消失） 0 0   1 1②（0.83）   1 1（0.42） 局部肿痛 0 0   1 1①（0.83）   1 1（0.42） 黏膜刺激痛（持续1~10min） 7 6（5.04）   24 8②（6.67）   31 14（5.86） 黏膜刺激痛（持续11~20min） 1 1（0.84）   0     1 1（0.42） 黏膜刺激痛（持续30min） 1 1（0.84）   0     1 1（0.42） 黏膜刺激痛（持续1h） 1 1（0.84）   0     1 1（0.42） 黏膜刺激痛（涂药后5h始，持续0.5h） 1 1（0.84）   0     1 1（0.42） 合计 11 10（8.40）③   27 9（7.50）   38 19（7.95） 0.05。   2.4.3 实验室检查 与内科医师共同分析实验室检查中的异常结果，对于显著偏离正常值的结果判断为异常有临床意义。对于轻微偏离正常值的结果，结合受试者的主诉，可以判断为异常无临床意义，例如女姓生理周期中可能出现尿蛋白“+”、红细胞“1～2”、尿白细胞“+”。血常规指标和血生化指标2组受试者在治疗结束时检查结果均为正常或异常但无临床意义，可以认为在口腔局部应用情况下氨来呫诺及其空白基质对血常规指标和血生化指标无不良影响。治疗结束时尿常规检查异常共3例，氨来呫诺组1例男性出现尿蛋白“+”；1例女性尿蛋白“±”，红细胞“1～2”。空白基质组1例女性蛋白“+”，尿白细胞“+”。氨来呫诺组用药前与用药后比较，尿常规检查异常变为正常或异常无临床意义者5例，分别表现为尿白细胞或蛋白阳性转阴性；空白基质组类似改变有6例。   2.4.4 心电图检查 与内科医师共同分析心电图检查的异常结果，对于“窦性心律不齐”、“低电压”、“电轴轻度左偏”、“窦性心动过缓”等轻微改变结合受试者的主诉、体型，可以判断为异常无临床意义。治疗前后氨来呫诺组和空白基质组心电图检查有异常发现例数无明显差别。治疗结束时在40例心电图检查有异常表现者可分为4种情况：①l6例治疗前后异常表现完全相同，②6例治疗前后异常表现大致相同，③9例治疗前后异常表现不同，其中无明显l临床意义者6例，每组各3例，氨来呫诺组用药后异常改变加重者1例(出现sT—T改变)，用药后异常改变减轻者2例，每组各1例(分别为低电位消失、T波低平消失)，④用药后出现异常改变者9例，氨来呫诺组5例，空白基质组4例，均无明显临床意义。第③ 和第④ 两种情况共l8例，其中窦性心律不齐、低电压、窦性心动过缓共l5例。可以认为氨来呫诺及其空白基质对心电图检查指标无明显影响。   3 讨论   复发性阿弗他溃疡，临床上分为轻型、重型及疱疹样溃疡。病因复杂，个体差异明显，但病变机制及过程基本相同，各型的治疗原则和方法也基本相同，特别是局部用药。其中轻型占该疾病发病率98％ 以上，重型和疱疹样溃疡罕见[1] 。在本临床研究中，为了便于在较短时间中获取足够病例，并使受试者分组中基线时水平保持平衡，故以轻型复发性黏膜口腔溃疡为研究对象。本研究中氨来呫诺糊剂治疗复发性阿弗他溃疡，50％受试者溃疡愈合期为5 d，空白基质组为6 d；经LogRank检验P<0.05，表明氨来呫诺糊剂可促进溃疡愈合。第4天和第6天疼痛缓解率氨来呫诺组均大于空白基质组；疼痛强度及疼痛缓解率协方差分析结果，组间比较P<0.05，表明氨来呫诺糊剂可明显减轻疼痛。按个体疗效评价，PP分析结果氨来呫诺组有效率67.83％ ，空白基质组46.90％ ，P<0.05；按总体疗效评价氨来呫诺组为D1P1，即显效。研究结果表明氨来呫诺糊剂治疗轻型复发性口腔黏膜溃疡是有效的。   研究中与研究药物有关的不良事件在氨来呫诺组发生率8.40％ ，全部为轻度黏膜刺激痛；在空白基质组发生率7.50％ ，6例为轻度黏膜刺激痛，此外尚有轻度恶心、局部肿痛、口干等各1例。组间比较无显著差异。全部不良事件均为轻度，未经处理全部好转。黏膜刺激痛大多为轻度，持续数分钟，而氨来呫诺糊剂或空白基质在口腔黏膜局部贴附时间1～1.5 h，这种刺激痛可能是涂布药物时的物理刺激引起的。血常规指标和血生化指标2组受试者在治疗结束时检查结果均为正常或异常但无临床意义，可以认为在口腔局部应用情况下氨来呫诺及其空白基质对血常规指标和血生化指标无不良影响。尿常规检查结果不能说明局部使用氨来呫诺糊剂可以引起尿蛋白阳性或尿白细胞阳性，因为① 尿常规检查中发现微量蛋白(如“±”或“+”)、少数白细胞(如“+”或“1～2”)一般无临床意义，特别在女性；②用药前与用药后比较，异常转为正常者多于正常转为异常者。受试者用药前后心电图检查结果未发现严重或较严重的异常改变。说明局部使用氨来呫诺糊剂不会引起有明显临床意义的心电图异常改变。   本研究显示50 g／L氨来呫诺糊剂治疗复发性口腔黏膜溃疡是有效的，尚未发现不良反应。研究结果与国外报道近似[5，6]。该糊剂使用比较方便，在口腔黏膜局部贴附时间达1～1.5 h，可能成为临床治疗复发性口腔黏膜溃疡的又一选择。   参考文献   [1]李秉琦主编．口腔黏膜病学．第2版．北京：人民卫生出版社，2000．49～56 [2]Eisen D，Lynch DP．Selecting topical and systemic agents for recurrent aphthous stomatitis．Cutis，2001，68(3)：201 [3]Barrons RW．Treatment strategies for recurent oral aphthous ulcers．Am J Health Syst Pharm，2001，58(1)：41 [4]Khandwala A，Van Inwegen RG，Alfano MC．5％ amlexanox oral paste，a new treatment for recurent minor aphthous ulcers：I．Clinical demonstration of acceleration of healing and resolution of pain．Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod，1997，83(2)：222 [5]Khandwala A，Van Inwegen RG，Charney MR，et a1．5％amlexanox oral paste．a new treatment for recurent minor aphthous ulcers：II． Pharmacokinetics and demonstration of clinical safety Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod，1997，83(2)：231 [6]Greer RO Jr，Lindenmuth JE，Juarez T，et a1．A double．blind study of topically applied 5％ amlexanox in the treat．ment of aphthous ulcers．J Oral Maxillofac Surg．1993，51(3)：243   作者单位：第四军医大学口腔医院国家药品临床研究基地710032(吴军正 周威 王勤涛) 南京大学医学院附属15腔医院(王文梅) 西安交通大学口腔医院(王宝彦 曹立萍) 第四军医大学卫生统计学教研室(夏结来) 通讯作者：吴军正 029-83376232 E—mail：kqncpc@fmmu.edu.cn