提要：口腔黏膜下纤维性变oral submucous fibrosis，OSF)是一种慢性、隐匿性、具有癌变倾向的炎性疾病。患者进食刺激性食物时口内疼痛，口腔黏膜苍白僵硬，触摸有条索感，舌运动、张El"受限，以致咀嚼、吞咽困难，有的甚至发生癌变，严重影响患者的生存质量和身心健康。复杂的发病机制导致该病至今尚无满意的治疗方法。本文介绍了目前主要的治疗方法，包括药物治疗、物理治疗和手术治疗等，主张根据病变发展的阶段，采用多种方法联合治疗。
　　
　　关键词：口腔黏膜下纤维性变；治疗
　　
　　口腔黏膜下纤维性变(oral submucous fiborsis，OSF)是一种慢性、隐匿性、具有癌变倾向的炎性疾病，世界卫生组织(WHO)将其列为癌前状态 。大量的流行病学调查表明，咀嚼槟榔是OSF主要的致病因素 。随着全世界咀嚼槟榔人数的不断增加，OSF患病人数也在逐年增加，1996年估计世界上大约有250万OSF患者，而2002年报告仅印度就有500万OSF患者 。我国的湖南省和台湾是OSF的高发地区，而随着社会经济文化交流的日益扩大，OSF呈现向全国蔓延的趋势。
　　
　　临床上，OSF早期患者症状不明显，或仅有口腔黏膜轻微刺激痛，随着病情发展，患者口腔黏膜逐渐变苍白、僵硬无弹性，触摸有条索感，严重者引起舌运动、张口受限，以致咀嚼、吞咽网难，有的甚至发生癌变，严重影响患者的生存质量和身心健康。其主要病理变化包括 皮组织萎缩，黏膜固有层和黏膜下层胶原纤维堆积、变性，血管闭塞、减少。OSF的发病机制至今不明，众多研究认为与免疫、遗传、代谢障碍等有关。复杂的发病机制导致该病至今尚无满意的治疗方法，因此，寻找有效、安全的OSF治疗方法成为目前国内外学者的研究热点。
　　
　　目前，OSF的治疗目的主要是减轻或消退患者f_=I腔灼痛等症状，改善口腔黏膜僵硬、张口受限等体征；主要的治疗方法有药物治疗、物理治疗和手术治疗。为了合理地选择治疗方法，中华口腔医学会口腔黏膜病专业委员会将OSF进行了临床分度 。轻度：口腔黏膜有烧灼感，进食刺激性食物时口腔黏膜疼痛，检查可见局灶性或散在性口腔黏膜灰白色改变，质地无改变或粗糙，张口度>30 mm。中度：进食刺激性食物时口腔黏膜疼痛，口腔黏膜颜色呈片状灰白色改变，质地变硬；双翼下颌韧带及软腭可扪及纤维条索，张口度在20～30mnl。重度：进食刺激性食物时口腔黏膜疼痛，口腔黏膜呈灰白色改变，黏膜质地变硬，扪诊呈板状或皮革样，舌运动受限，伸舌困难，病变侵及口咽及喉咽部，张口度<20 mnl。
　　
　　对于轻度OSF患者，停止咀嚼槟榔等不良习惯可使其症状消除 。而对于其他阶段的OSF患者，张口受限已经形成，病变仅通过停止咀嚼槟榔而无法逆转，此时必须通过药物治疗、物理治疗以及外科手术等来使患者减轻疼痛和吞咽闲婚、增加张口度等。
　　
　　1 药物治疗OSF的治疗关键在于使已纤维化的结缔组织恢复为正常的结缔组织结构，从而使黏膜颜色、张口度得到改善。结缔组织的纤维化主要与免疫炎性反应有关，因此目前常用的药物多从降低OSF局部病变组织的免疫炎性反应来选择，如糖皮质激素、干扰素一 、胎盘提取物、血管扩张剂、抗氧化剂、胶原酶等。
　　
　　1．1 免疫制剂
　　
　　1．1．1 糖皮质激素炎性细胞通过产生一系列细胞生长因子，诱导成纤维细胞增殖、上调胶原合成并下调胶原酶生成来促进纤维化形成。糖皮质激素是一种免疫抑制剂，可通过抑制炎性反应和增加炎性细胞的凋亡来发挥抗纤维化作用 。常用的糖皮质激素有***************、曲安西龙、倍他米松和地塞米松等。但是，单独使用糖皮质激素仅能缓解OSF患者早期的症状，而不能消除病损区的胶原堆积和恢复黏膜的弹性，并且长期大剂量使用容易引起胃肠道刺激、骨质疏松和皮质功能减退等副反应。因此，建议将小剂量糖皮质激素与其他药物联合使用，既发挥抗炎、缓解症状的作用，又减少副反应的发生。
　　
　　1．1．2 干扰素一^y(interferon gamma，IFN一 ) IFN一 是一种抗纤维化细胞因子，具有较强的抗成纤维细胞增殖作用，并通过上调上皮细胞和黏膜同有层结缔组织细胞胶原酶的活性，减少胶原合成及促进胶原降解。Haque等 首先证实了正常人颊黏膜组织中有一定量的IFN一 表达，而OSF组织中IFN一 的表达明显低于正常组织甚至不表达；随后又将重组人IFN一 局部注射于OSF病损区，每次50g，每周2次，共15次。6个月后患者张口度平均增加(8±4)mm，患者灼口症状明显减轻，颊黏膜的柔软性提高，治疗后病变区炎症细胞浸润减少，白细胞介素一B(IL—B)、IL一6 p、血小板衍生生长因子(PDGF)等与炎症有关的细胞因子表达降低。黏膜下注射IFN一 ，少数患者可现发热、不适、头痛，注射前可口IliON斯 林预防。
　　
　　1．1．3 免疫牛奶 口服用人类肠菌免疫牛的牛奶，可以明显改善OSF患者的症状和体征，这种用人类肠菌免疫的牛奶含有一种抗炎症的成分，这种成分能抑制炎症反应，调节细胞因子产生。Tai等 研究观察了26例OSF患者，每次服用免疫牛奶45 g，每天2次，服用3个月。结果显示70％的患者张口度改善大于3 IYlln，80％的患者刺激痛消失或明显改善，72％的患者口腔干燥症状明显改善。
　　
　　1．1．4 胎盘提取物胎盘提取物是从人类胎盘中提取的水溶性物质，作为生物源性兴奋剂调节胶原合成。
　　
　　Katharia等 采用胎盘提取物局部注射给OSF患者，结果显示：28．2％ 的患者张口度改善，40．2％的患者刺激痛减轻，80％的患者可进食辛辣食物，72．2％的患者口干症状消除。
　　
　　1．1．5 左旋咪唑左旋咪唑是一种既作用于细胞免疫又作用于体液免疫的免疫调节剂。Jirge等 报道，7．1％的OSF患者口服左旋咪唑后张口度改善，且停药数月后张口度改善者可增加至10．7％ 。
　　
　　1．2 血管扩张剂血管闭塞、减少是OSF的病理改变之一。这种血管闭塞、减少的病理改变最终导致了局部形成的胶原无法通过血液循环进行代谢而不断堆积，促进纤维化的形成和发展，并且全身的营养物质和治疗药物无法到达病变区域，致使OSF疗效不佳“ 。使用血管舒张剂，可改善OSF病变区域的微循环。
　　
　　1．2．1 己酮可可碱己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，它作为一种血管舒张剂，可降低血液黏滞度。
　　
　　Rajendran等 给OSF患者口服己酮可可碱胶囊400mg／次，每天3次，经过7个月的试验期和6～12个月的临床应用，患者的张口度明显增加，灼口症状明显减轻。但是该药的胃肠道反应和中枢神经系统副反应比较明显。
　　
　　1．2．2 丁咯地尔丁咯地尔也是一种血管舒张剂，主要通过改善局部缺血来消除微循环障碍，从而促进营养物质和治疗药物到达病变区域。该药可迅速缓解OSF患者的口腔灼痛，但对张口度的改善不明显 。
　　
　　1．2．3 盐酸布酚宁盐酸布酚宁为B 2受体兴奋剂，能广泛扩张周围血管、毛细血管床及骨骼肌微血管，同时降低周围血管张力，因而可增加周围血管血流量，常用于治疗外周血管性疾病。Sharma等 将布酚宁与糖皮质激素和复合维生素联合用于OSF患者，有效率达62．06％，对年轻患者和早期患者的疗效更为显着。但该药无法恢复病损区黏膜的弹性。
　　
　　1．2．4 茶色素茶色素为茶多酚的氧化物，具有改善微循环和血液流变学功能。OSF患者口腔局部出现微循环障碍，血液高黏滞性，这就更加重了局部缺血和营养缺乏，促使OSF病变吏加严重，形成恶性循环。李新民等 采用茶色素治疗OSF，总有效率达58．8％，认为茶色素可通过降低OSF病变区血液高黏滞状态，改善微循环，缓解局部缺血，保障组织血液和氧的供应，增加营养和药物达到受损组织，并显着升高血清超氧化歧化酶(SOD)活力，清除自由基，保护细胞免受损害。
　　
　　1．3 抗氧化剂 目前已证实咀嚼槟榔是产生OSF的主要原因。槟榔碱产生大量的氧自由基和过氧化物歧化酶，导致细胞DNA损伤，诱发OSF癌变 。因此，抗氧化剂的使用，能降低OSF癌变的发生。
　　
　　1．3．1 维生素E和8胡萝卜素维生素E作为～种抗氧化剂，抑制不饱和脂肪酸、维生素A、胡萝卜素和一些酶类巯基的氧化。B胡萝卜素也是一种强抗氧化剂，常用于防止癌症和心脏疾病的发生。13胡萝卜素与维生素E联用6周，可有效改善OSF患者的张口度和伸舌运动 。
　　
　　1．3．2 番茄红素番茄红素是一种强抗氧化剂和抗增殖剂，能通过抑制OSF成纤维细胞的异常增殖、上调淋巴细胞的抗压能力和抑制其炎性反应，有效改善OSF患者张口度，减轻口腔灼痛 。
　　
　　1．4 酶类OSF最显着的病理特征为黏膜 有层和黏膜下层大量堆积的胶原纤维，这些异常堆积的胶原纤维甚至累及肌层和唾液腺 ’ 。由于成纤维细胞的异常增殖和胶原合成增加、胶原酶活性降低和纤维蛋白溶解系统受抑制，最终导致了OSF的发生发展 剖。因此，通过补充外源性的胶原降解酶成为治疗OSF的可能。
　　
　　1．4．1 胶原酶胶原酶是一种溶酶体酶，可以降解磷酸酯、蛋白质和多糖等。Lin等 发现，平行于黏膜表面进针，给OSF患者局部注射胶原酶，不仅能显着改善张口度，还能明显减轻刺激痛。其作用机制可能是胶原酶将局部的纤维组织溶解后，病变区的血液循环以及上皮再生得到改善。
　　
　　1．4．2 透明质酸酶透明质酸酶能通过降解透明质酸基质来溶解纤维团块，软化和减少纤维组织，从而减轻张口受限。透明质酸酶还可使患者主客观症状改善，可能在于这种酶分解了局部的透明质酸，降低了细胞间胶体物质的黏度，处理了变异胶原，减少了胶原的形成等 。Lai等 发现透明质酸酶与地塞米松合用的疗效较单独使用透明质酸酶组为好。BorIe等 研究表明，每2周1次局部注射1500 Iu透明质酸酶和曲安奈德可获得与每周1次局部注射1500 IU透明质酸酶和***************同样的疗效。因此，在OSF治疗中，将透明质酸酶与曲安奈德、地塞米松等中长效糖皮质激素联合局部注射，可取得更快、更好的疗效，且经济、实惠、减少患者就诊次数。但Borle等 指出，由于注射时针头刺入及注射液的化学刺激，在一段时间后会促使纤维化的进展，引起开口、吞咽困难。因此，应在同一部位每次小剂量注射，注射后让患者进行张口练习，促进吸收。
　　
　　1．4．3 糜蛋白酶糜蛋白酶是一种内肽酶，具有水解酯类和肽链的功能。根据其水解蛋白和抗炎的作用，该药亦可用于治疗OSF。
　　
　　1．5 营养制剂研究表明，维生素的缺乏以及微量元素的不足加速了OSF的发生发展。另外，由于OSF患者渐进性张口受限和吞咽困难，导致维生素等营养物质进一步缺乏，从而形成恶性循环。
　　
　　1．5．1 维生素单独使用维生素治疗OSF并无明显疗效，临床上常将其与其他药物联用，可加速局部溃疡的愈合，并缓解口腔灼痛 。维生素A在维护上皮组织正常生长和修复中发挥重要作用；复合维生素B可促进代谢，增强免疫系统功能，促进细胞分裂增殖；维生素C是细胞免疫反应和抗炎反应不可缺少的因子之一，在伤口愈合等多种生物学行为中发挥重要作用。
　　
　　1．5．2 微量元素一些微量元素在某些重要物质的合成和酶活性的发挥中是必需的。在OSF的治疗中，锌剂和镁剂可作为重要的辅助用药。锌是细胞分裂和DNA合成的必需因子，在组织修复过程中，锌含量增加 。 。在咀嚼槟榔的过程中，槟榔释放大量铜，铜诱导赖氨酰氧化酶活性，促进成纤维细胞合成胶原，促进胶原交联和抑制胶原降解，而锌可以拮抗铜的上述作用 。镁是许多酶反应过程中的必要成分，在应激膜反应中发挥稳定作用。
　　
　　1．6 中药中医学认为，OSF主要是由于嗜食辛辣燥热之品，温热邪毒郁积局部，引起局部气血不畅，日久气滞血瘀而成 。中医的血瘀证与微循环密切相关，故临床上大多采用活血化瘀法治疗。
　　
　　1．6．1 丹参丹参是一种活血化瘀药，能抑制血小板形成，抗凝血，促进侧支血液循环建立，有活血通络、改善微循环之功效；丹参还能减少I、Ⅲ、Ⅳ型胶原的含量，并促使已形成的胶原纤维降解和重吸收，具有抗纤维化和抗氧化作用，已广泛用于治疗系统性硬皮病、动脉粥样硬化、肝硬化等纤维化疾病 。 。阙国鹰等 采用丹参注射液局部注射治疗OSF，多数患者口腔黏膜烧灼痛等症状明显减轻，张口度明显改善；作者还发现丹参注射液可抑制体外培养的人口腔黏膜下纤维化颊黏膜成纤维细胞的增殖和胶原合成。吴颖芳等 采用小剂量醋酸泼尼松龙注射液(2mL)联合丹参注射液(2 mL)，在OSF病损区黏膜下注射，1次／周，连续治疗3个月，患者的疼痛程度明显减轻或消失，其损害范围、张口度的改善明显优于单用泼尼松龙者。丹参通过改善微循环而抗纤维化的可能的机制为：(1)清除氧自由基，抑制槟榔碱诱导的血管内皮细胞的凋亡 。(2)增加微血管血流，从而增加氧供。(3)降低血液黏度，改善毛细血管内血液流态，防止血栓形成 。研究还发现，丹参与泼尼松龙联用所产生的不良反应明显少于单用泼尼松龙者，这是由于一方面减少了激素的用量，减轻了其副反应；另一方面，丹参注射液还可降低泼尼松龙引起的骨质疏松等副反应 。
　　
　　1．6．2 丹玄口康OSF患者的血液存在高黏滞性，其血液流变性呈“浓”、“黏”、“凝”、“聚”等特点，其一系列黏滞因素可直接造成OSF局部微循环障碍。根据本病气滞血瘀的总体病机，谭劲等 用活血扶正中药复方制剂丹玄口康(丹参、当归、红花活血化瘀，生黄芪益气扶正，生地、玄参养阴清热，白花蛇舌草解毒散瘀，薄荷辛凉爽口，疏散风热)治疗OSF，疗效明显优于西药对照组。该药可能是通过改善微循环、调整血液高黏滞状态、调节机体的免疫功能、抑制细胞增殖而达到恢复OSF病损之目的。
　　
　　2 高压氧OSF局部存在缺血、缺氧及营养障碍。而高压氧治疗可提高动脉血氧分压，增加血氧含量，还可加速病变区新血管形成和侧枝循环的建立，从根本上改善局部供血、供氧，加速病变组织的修复。李新民等 ”采用高压氧治疗OSF，1次／d，10 d为1个疗程，一般1～2个疗程，治疗后6个月至2年复查，结果发现所有患者刺激痛明显改善，多数患者黏膜色泽、质地恢复，张口度改善。李文辉 。 观察到高压氧能使体外培养的人口腔黏膜成纤维细胞的基质金属蛋白酶一1(matrix rnetallo proteinase一1，MMP一1)基因表达增强而金属蛋白酶组织抑制因子一1(tissue inhibitor ofmetalloproteinase一1，TIMP一1)基因表达下降。MMP一1是纤维性胶原外降解的主要蛋白酶之一，主要参与I、Ⅲ型胶原降解，而TIMP一1能特异地结合激活的MMP一1而抑制其对I、Ⅲ型胶原的降解。因此，高压氧可能是通过促进病变组织中新血管形成、侧枝循环建立和局部氧浓度增加、改善了血液循环并激活促使胶原纤维分解的有关酶和细胞因子来达到治疗OSF的目的。
　　
　　3 物理疗法由于OSF患者口腔黏膜下纤维条索形成，导致张口受限，进一步引起进食和吞咽困难。因此，改善患者的张口度仍然是治疗OSF的主要目的之一。Rajendran等 在OSF患者上下切牙之间放置压舌板(数目根据张口度决定，以获得患者最大张口度并且无痛为标准)，每次1 min，每天5次，并根据患者耐受情况每5～10 d增加1块压舌板，4个月后患者的张口度明显增加。该方法无痛苦，操作简单，可在家中进行而不需频繁到医院就诊，且经济实惠，患者容易接受。
　　
　　4 手术治疗OSF通常起始于慢性炎症，由于口腔卫生差而不断进展，并因严重的开口受限导致营养不良。因此，对于开口度小于20 mm的患者，常常需要外科手术治疗来暂时缓解开口受限。手术方法为切除病变区纤维条索。由于OSF患者往往病变范围广，单纯切除病变组织将造成严重的组织缺损，因此切后需再移植组织覆盖创面。用于移植的组织包括口外邻近皮瓣、颞浅筋膜带蒂皮瓣、鼻唇沟瓣、舌组织瓣、腭岛状瓣、桡前臂游离皮瓣和股外侧皮瓣，这些瓣仅能在短期内缓解张口受限，术后容易复发 。颊脂垫瓣方便易取，术后患者张口受限的复发率低于其他的移植瓣 。硅胶膜和人造皮瓣也被用于手术切除OSF病变组织后 。
　　
　　由上可知，外科手术只是切除局部纤维条索，仅能在短期内缓解张口受限，而未从根本上阻止OSF的发生发展，并且会导致新的瘢痕形成，造成张口受限复发。因此，术后应采用压舌板、支架等物理治疗来防止复发。当然，所有的物理治疗都需要患者有良好的依从性。
　　
　　综上所述，OSF的发病机制至今尚未明了，且该病一旦发展到出现张口受限就很难逆转，所以改善患者的张口度和缓解其症状仍然是治疗OSF的主要目的，治疗方法取择于病变发展的阶段。由于文献存在样本量不足、缺乏双盲、对照等原因，很难评价何种方法更为有效。总之，要治疗OSF，首先必须戒除咀嚼槟榔的习惯；在选择治疗方法上，多种方法联合应用比单一方法治疗更有效；局部给药因其作用直接、给药集中、用量相对减少而优于全身用药