肿瘤转移是一个相当复杂的过程，涉及肿瘤细胞、血管内皮细胞与细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的相互作用和血小板瘤栓的形成。现已明确，细胞与ECM的作用是由于细胞表面的整合素等分子能特异地识别ECM分子的某些氨基酸序列，并与之结合；血小板表面存在大量Ⅱb/β3整合素，当被激活后识别纤维蛋白的某些氨基酸序列，与纤维蛋白结合形成血栓。目前，某些被特异识别、结合的氨基酸序列已被确定，主要有来自纤维粘连蛋白(fibronectin, fN)的精氨酸—甘氨酸—天冬氨酸(RGD)序列、亮氨酸—天冬氨酸—缬氨酸(LDV)序列，来自层粘连蛋白(laminin, lN)的酪氨酸—异亮氨酸—甘氨酸—丝氨酸—精氨酸(YIGSR)序列。人工合成含有以上序列的肽可以与ECM、纤维蛋白竞争细胞和血小板表面的整合素等分子，干扰肿瘤细胞—ECM的相互作用，抑制血小板瘤栓形成及肿瘤血管

　　1　RGD肽

　　目前，人们对RGD肽的研究最多，也最深入。除FN外，现已发现LN、纤维蛋白、玻璃粘连蛋白(vitronectin,VN)、Von willebrand factor (VWF)、胶原、血小板反应蛋白(thrombospondin, Tbn)以及一些生长因子也含有RGD序列。识别RGD序列的整合素有α3β1、α5β1、Ⅱb/β3等［1］。

　　1986年，Humphries等［2］首次报道了含RGD肽甘氨酸—精氨酸—甘氨酸—天冬氨酸—丝氨酸(GRGDS)能在体外抑制黑色素瘤(B16-F10)细胞与FN的粘附，在体内减少B16-F10实验性肺转移的形成，而无RGD序列肽和R、G、D单个氨基酸则无此作用。由于RGD肽无免疫原性、无毒副作用成为抑制肿瘤转移研究的一个热点。RGD肽可以抑制肺癌细胞与FN的粘附［3］，抑制乳腺癌细胞与FN、LN、VN的粘附［4］，其作用呈剂量依赖性。活体录像显微镜观察发现，应用精氨酸—甘氨酸—天冬氨酸—丝氨酸(RGDS)后，黑色素瘤(B16F1)细胞在肝脏微血管内运动速度加快，不易被捕获［5］。RGDS在体外能明显抑制结肠癌(CT26，HCT8)细胞与血小板的粘附［6］。GRGDS在500μg*ml-1的浓度下能抑制骨肉瘤(Sao-2)细胞对血小板的聚集［7］。血管生成对肿瘤转移灶、原发灶的生长都很重要，静注含RGD序列肽可干扰肿瘤血管生成，肿瘤灶生长缓慢，其机理为阻断了血管内皮细胞表面整合素αvβ3与ECM的联系，血管内皮细胞发生凋亡［8］。由于RGD肽在体内受酶的破坏以及经肾脏排出，它在血浆中的半衰期极短，为此人们进行了不少研究，合成了多种结构的RGD肽。

　　1.1　RGD环肽

　　Kumagai等人［9］的研究认为，RGD环肽与线状RGD肽相比，抑制黑色素瘤(B16-F10)细胞与FN粘附的作用强10倍，对黑色素瘤细胞与VN粘附的抑制作用更为明显。不同环肽的活性顺序为环GRGDSPA＞环GRGD＞环RGDS，环GRGDSP＞环GRGDS＞环RGDSP、环RGDPSPA。环GRGDSPA能在体内明显减少黑色素瘤(B16-FE7)肺转移克隆的形成。RGD环肽作用强，原因可能是RGD环肽的构象与RGD环肽不同。

　　1.2　RGD重复序列肽

　　含RGD重复序列的多肽，在体外能明显抑制黑色素瘤细胞的侵袭、迁移，而非重复的RGD肽作用较弱［10］；在体内抑制黑色素瘤的自发性和实验性转移的形成，作用较非重复的RGD肽强，且这种增强作用与RGD序列的重复次数有关，重复次数越多、抗肿瘤转移作用越强［10,11］。RGD重复序列肽抑肿瘤转移作用增强的原因可能是，(1)大分子肽在体内经肾脏排除慢；(2) RGD重复序列肽有较多的与细胞结合位点，能更有效地抑制血小板的聚集，抑制肿瘤细胞、血管内皮细胞与ECM的结合。

　　1.3　RGD肽缀合物

　　Kawasaki等［12］将多聚(乙烯—乙二醇)与RGD、RGDS连接后用于B16-BL6在C57BL16鼠的实验性肺转移，发现RGD形成缀合物后抗肿瘤转移作用明显增强，含RGD100μg的RGD缀合物作用与100μg RGD相近。Maeda等人［13］的研究结果亦发现RGD形成缀合物后在体内存留时间延长，抗肿瘤转移作用增强。